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【研究進(jìn)展】精神分裂癥患者腦功能與腸道微生物研究新進(jìn)展

來源: 吳凱/

華南理工大學(xué)

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2024-05-22 14:33:39

2024-05-22

精神分裂癥（SCZ）是20世紀(jì)精神病學(xué)家布魯勒提出的一種疾病狀態(tài),，多發(fā)于15歲～45歲的青壯年，成年人終生患病率約為1%,病理生理機(jī)制尚不明確,。當(dāng)前SCZ的研究主要圍繞著三個(gè)相互交織的復(fù)雜系統(tǒng),，即大腦、行為和癥狀,，研究者們致力于理解三個(gè)系統(tǒng)之間相互的作用關(guān)系以及影響這些系統(tǒng)的擾動(dòng)因素（例如：生活事件,、藥物治療、物理刺激和腸道微生物（GM）等）,，這些擾動(dòng)因素或促進(jìn)健康,，或?qū)е录膊?sup>[1]。

近期,，華南理工大學(xué)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院,、廣東省精神疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究中心吳凱教授與廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院吳逢春主任合作，圍繞著大腦網(wǎng)絡(luò)度中心性（DC）與SCZ患者認(rèn)知障礙之間的關(guān)系,、SCZ患者小腦與大腦之間的動(dòng)態(tài)有效連接（dECV）與癥狀之間的相關(guān)性,、GM和血清超氧化物歧化酶（SOD）對(duì)SCZ患者認(rèn)知功能的影響，開展了系列研究^[^2-4^],。

在探討大腦網(wǎng)絡(luò)度中心性與SCZ患者認(rèn)知障礙關(guān)系的研究中,，發(fā)現(xiàn)基線期SCZ患者頂葉左前下部（aIPL）區(qū)域DC異常，在接收六周的治療后,，左側(cè)aIPL區(qū)域DC與數(shù)字廣度測(cè)試（DST）結(jié)果呈顯著負(fù)相關(guān)^[²^],。

在一項(xiàng)研究通過分析SCZ患者小腦與大腦之間的動(dòng)態(tài)有效連接發(fā)現(xiàn)，從大腦到右側(cè)小腦背側(cè)齒狀核（dDN）具有4個(gè)dEC狀態(tài)（IN狀態(tài)）,，從右側(cè)dDN到大腦具有3個(gè)dEC狀態(tài)（OUT狀態(tài)）,。與HCs相比，SCZ患者從右側(cè)dDN到右側(cè)額中回,、左側(cè)舌回的動(dòng)態(tài)有效連接變異性（dECV）增加,。另外，右側(cè)dDN到右側(cè)額中回的dECV與癥狀嚴(yán)重程度相關(guān),，右側(cè)dDN到左側(cè)舌回的dECV與工作記憶能力相關(guān)^[3],。
在一項(xiàng)關(guān)于GM和SOD對(duì)SCZ患者認(rèn)知功能的影響研究中,，發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照（HCs）相比，SCZ患者體內(nèi)柯林斯菌,、未定義的瘤胃球菌,、乳酸桿菌、優(yōu)桿菌,、摩根菌,、脫硫弧菌、經(jīng)粘液真桿菌,、琥珀酸弧菌,、棒桿菌和奇異菌的相對(duì)豐度較高，但棲糞桿菌,、Anaerostipes菌,、Turicibacter菌和瘤胃球菌的相對(duì)豐度較低。在SCZ患者中,，MCCB的陽(yáng)性因子,、一般因子和總分分別與乳酸桿菌、柯林斯菌和乳桿菌呈正相關(guān),；SOD與優(yōu)桿菌,、柯林斯菌、乳桿菌,、棒桿菌,、粘液真桿菌,、摩根菌和琥珀酸弧菌呈負(fù)相關(guān),，但與棲糞桿菌呈正相關(guān)^[4]。

該系列研究進(jìn)一步推進(jìn)了對(duì)SCZ患者腦,、行為和癥狀之間的相互作用以及擾動(dòng)因素的理解,。詳細(xì)研究?jī)?nèi)容如下：
（1）SCZ患者大腦DC與神經(jīng)認(rèn)知障礙之間的關(guān)系：一項(xiàng)縱向rs-fMRI研究

研究招募74例SCZ患者和53例HCs，使用PANSS,、符號(hào)數(shù)字模態(tài)測(cè)試,、DST和言語(yǔ)流暢性測(cè)試評(píng)估SCZ患者的臨床癥狀和認(rèn)知能力。自入組開始,，SCZ患者接受為期六周的抗精神病藥物治療,，并分別在入組時(shí)和六周后進(jìn)行磁共振成像檢查和臨床訪談。研究結(jié)果表明,，與HCs相比,，基線期SCZ患者右側(cè)aIPL區(qū)域DC增加（圖1A），左側(cè)顳上回和左側(cè)中央后回區(qū)域DC減少（圖1B）,，治療六周后SCZ患者右側(cè)aIPL和右側(cè)額上回區(qū)域DC增加,，而右側(cè)緣上回,、左側(cè)顳上回、右側(cè)扣帶中回和右側(cè)扣帶旁回區(qū)域DC減少,。另外,，與基線期SCZ患者相比，治療六周后的SCZ患者左側(cè)aIPL的DC顯著增加,。治療應(yīng)答組（PANSS降低率≥50%）和治療無(wú)應(yīng)答組（PANSS降低率＜50%）的三項(xiàng)認(rèn)知測(cè)試評(píng)分,、DC均無(wú)顯著差異。偏相關(guān)分析結(jié)果顯示,，治療后SCZ患者左側(cè)aIPL區(qū)域DC值與治療后的DST評(píng)分之間呈顯著負(fù)相關(guān)（r = -0.359,，校正后p = 0.047）（圖2D）^[²^]。

（2）SCZ患者小腦背側(cè)齒狀核與大腦的動(dòng)態(tài)有效連接,、認(rèn)知障礙及臨床相關(guān)性

研究基于74名SCZ患者和53名HCs的rs-fMRI,、癥狀嚴(yán)重程度和認(rèn)知測(cè)試數(shù)據(jù)，利用格蘭杰因果關(guān)系分析和滑動(dòng)時(shí)間窗方法計(jì)算了所有被試基于dDN的dEC圖,，并進(jìn)行了k-means聚類,，最終得到從大腦到右側(cè)dDN的四個(gè)dEC狀態(tài)（IN狀態(tài)）和從右側(cè)dDN到大腦的三個(gè)dEC狀態(tài)（OUT狀態(tài)）。組間分析發(fā)現(xiàn),，SCZ患者在OUT狀態(tài)下的狀態(tài)轉(zhuǎn)換次數(shù)明顯低于HCs患者（t = 2.32,， p = 0.022）（圖5F）。在所有狀態(tài)下,，兩組患者的平均停留時(shí)間和發(fā)生率均無(wú)顯著差異,。另外，與HCs相比,，SCZ患者左側(cè)中扣帶回到右側(cè)dDN的dECV增加,，右側(cè)dDN到右側(cè)額中回和左側(cè)舌回的dECV增加。偏相關(guān)分析顯示,，SCZ患者dECV與PANSS總分呈正相關(guān)（r = 0.263,， p = 0.042），與DST評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r = 0.274,， p = 0.039）^[3],。

（3）GM與氧化應(yīng)激在SCZ患者認(rèn)知功能中的關(guān)系：一項(xiàng)試點(diǎn)研究

研究基于68例SCZ患者和72例HCs的GM 16s RNA測(cè)序數(shù)據(jù)、SOD水平數(shù)據(jù)與PANSS,、MCCB量表評(píng)分進(jìn)行相關(guān)性分析,，探討GM、SOD與SCZ患者認(rèn)知功能的關(guān)系,。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),，在屬水平上，SCZ患者14個(gè)GM豐度與HCs之間有顯著差異（p<0.05）,，其中棲糞桿菌,、未定義瘤胃球菌和柯林斯菌是兩組GM豐度排名前三位的細(xì)菌,。此外，SCZ患者中未定義瘤胃球菌,、真桿菌,、柯林斯菌、乳桿菌,、摩根菌,、脫硫弧菌、經(jīng)黏液真桿菌,、琥珀酸弧菌,、棒桿菌和奇異菌的相對(duì)豐度高于HCs，而Anaerostipes菌,、棲糞桿菌,、瘤胃球菌和Turicibacter菌的相對(duì)豐度低于HCs。Spearman相關(guān)分析顯示,，乳桿菌與PANSS陽(yáng)性癥狀亞量表評(píng)分（r = 0.42,， p = 0.003）和總分（r = 0.24， p = 0.048）呈顯著正相關(guān),。PANSS一般癥狀子量表得分與Collinsella顯著相關(guān)（r = 0.26,， p = 0.03）。另外,，SCZ患者SOD與MCCB言語(yǔ)學(xué)習(xí)指數(shù)得分呈顯著正相關(guān)（r = 0.30,， p = 0.01）；Faecalibacterium與MCCB視覺學(xué)習(xí)指數(shù)得分呈顯著正相關(guān)（r = 0.25, p = 0.04）,；Turicibacter菌與MCCB加工速度指標(biāo)得分呈顯著正相關(guān)（r = 0.25,， p = 0.04）(圖2)。最后,，使用GM和SOD的豐度作為機(jī)器學(xué)習(xí)的輸入數(shù)據(jù),，使用三種分類算法（SVM,，RF和LDA）對(duì)兩組被試進(jìn)行分類,。結(jié)果表明，不使用任何特征選擇算法的三種分類器在使用GM和SOD的豐度特征時(shí)表現(xiàn)出較好類能力（AUC > 80%）,，定量分析結(jié)果表明,，SOD對(duì)于三種分類器正確分類的貢獻(xiàn)最高^[4]。

參考文獻(xiàn)

[1] Lydon-Staley DM, Cornblath EJ, Blevins AS, Bassett DS. Modeling brain, symptom, and behavior in the winds of change. Neuropsychopharmacology. 2021 Jan;46(1):20-32.

[2] Feng S, Huang Y, Lu H, Li H, Zhou S, Lu H, Feng Y, Ning Y, Han W, Chang Q, Zhang Z, Liu C, Li J, Wu K, Wu F. Association between degree centrality and neurocognitive impairments in patients with Schizophrenia: A Longitudinal rs-fMRI Study. J Psychiatr Res. 2024 May; 173:115-123.

[3] Feng S, Huang Y, Li H, Zhou S, Ning Y, Han W, Zhang Z, Liu C, Li J, Zhong L, Wu K, Wu F. Dynamic effective connectivity in the cerebellar dorsal dentate nucleus and the cerebrum, cognitive impairment, and clinical correlates in patients with schizophrenia. Schizophr Res. 2024 May 9: S0920-9964(24)00184-1.

[4] Li H, Huang Y, Liang L, Li H, Li S, Feng Y, Feng S, Wu K, Wu F. The relationship between the gut microbiota and oxidative stress in the cognitive function of schizophrenia: A pilot study in China. Schizophr Res. 2024 May; 267:444-450.

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