彰顯“中國學(xué)者+本土新藥”組合的強勁實力

灣區(qū)時訊 2024年5月31日,，中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授牽頭開展的III期HARMONi-A（AK112-301）研究期中分析結(jié)果被2024年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）收錄為口頭報告，由張力教授在ASCO會上做口頭報告,。研究結(jié)果同步被國際頂尖權(quán)威期刊《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（Journal of the American Medical Association, JAMA）在線發(fā)表（點擊文末閱讀原文查看）,。

HARMONi-A研究是首個比較了依沃西單抗聯(lián)合化療與單獨化療在EGFR-TKI耐藥的EGFR突變晚期或轉(zhuǎn)移性nsq-NSCLC療效的雙盲、安慰劑對照,、隨機的III期研究,。“依沃西單抗聯(lián)合化療”突破EGFR-TKI治療后耐藥的臨床困境，為EGFR-TKI耐藥的非小細胞肺癌患者帶來全新的標準治療方案,。HARMONi-A研究也彰顯了“中國學(xué)者+本土新藥”組合的強勁實力,，是國際學(xué)術(shù)界對國產(chǎn)首創(chuàng)雙抗新藥方案的認可。

本文的通訊作者是中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授,，共同第一作者包括中山大學(xué)腫瘤防治中心方文峰教授,、趙媛媛主任醫(yī)師、黃巖主任醫(yī)師等,。

EGFR-TKI是EGFR突變非小細胞肺癌的標準一線治療,，但獲得性耐藥不可避免。目前臨床上EGFR-TKI尤其是第三代TKI治療進展患者,，最佳的治療選擇仍然有限,。

2021年11月,，張力教授牽頭的III期HARMONi-A研究在中國啟動，全國55個研究中心共納入322例EGFR-TKI治療失敗的非小細胞肺癌,，隨機（1:1）接受依沃西單抗（n=161）或安慰劑（n=161）聯(lián)合培美曲塞+卡鉑Q3W 4個周期治療,，隨后接受依沃西單抗+培美曲塞或安慰劑+培美曲塞的維持治療。主要終點是根據(jù)RECISTv1.1標準由獨立放射學(xué)評審委員會（IRRC）評估的意向治療（ITT）人群的無進展生存期（PFS）,。

經(jīng)過近3年的多中心雙盲,、安慰劑對照、隨機的III期研究,，HARMONi-A研究呈現(xiàn)出令業(yè)界驚喜的結(jié)果,。

創(chuàng)紀錄：延長無進展生存期，疾病進展或死亡風險降低54%

截至2023年3月10日,，中位隨訪時間為7.89個月,，期中分析結(jié)果顯示，依沃西單抗聯(lián)合方案相比化療可顯著延長患者無進展生存期（PFS）（7.06個月vs 4.8個月,，HR=0.46，95% CI 0.34~0.62,，P<0.001）,，降低疾病進展或死亡風險達54%。

依沃西單抗聯(lián)合化療在3個月（94.7%對69.7%）,、6個月（55.4%對33.1%）和9個月（37.9%對18.3%）的無進展生存期率均高于單獨化療,。

亞組分析顯示，幾乎所有預(yù)設(shè)亞組都觀察到與總?cè)巳阂恢碌臒o進展生存期獲益,，并具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義,。在接受第三代EGFR-TKI治療失敗（HR 0.48, 95% CI 0.35-0.66）,、基線有腦轉(zhuǎn)移（HR 0.40, 95% CI 0.22-0.73）,、EGFR突變?yōu)?9號外顯子缺失（HR 0.48, 95% CI 0.32-0.73）以及T790M突變陽性（HR 0.22, 95% CI 0.09-0.54）的患者亞組中，依沃西單抗聯(lián)合方案均顯示出無進展生存期獲益優(yōu)勢,。

意向治療人群（ITT）的無進展生存期

腦轉(zhuǎn)移患者的無進展生存期

不伴有腦轉(zhuǎn)移患者的無進展生存期

HARMONi-A方案的獲益優(yōu)勢

傳福音：緩解率更高,，長期獲益趨勢明顯

依沃西單抗聯(lián)合化療對比化療組的客觀緩解率（ORR）為50.6%（95% CI 42.6-58.6）和35.4%（95% CI 28.0-43.3）。截至2023年12月,，中位隨訪時間為17.6個月,，依沃西聯(lián)合方案中位總生存期為17.1個月，對照組中位生存期為14.5個月,，降低死亡風險20%（HR 0.8,，95% CI: 0.59 ~1.08）。敏感性分析顯示,，依沃西單抗聯(lián)合方案組觀察到生存期有明顯延長趨勢,，降低死亡風險23%（HR 0.77,，95% CI: 0.56 ~1.07 ）。

OS生存曲線圖

研究結(jié)果表明,，HARMONi-A方案整體安全可控,，兩組間常見不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。兩組的治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)（TEAE）發(fā)生率分別為61.5%和49.1%,，其中最常見的為化療相關(guān)不良事件,。≥3級免疫相關(guān)不良事件（irAE）發(fā)生率分別為6.2%和2.5%；≥3級VEGF相關(guān)不良事件發(fā)生率為3.1%和2.5%,。

領(lǐng)風向：彰顯中國學(xué)者在腫瘤免疫治療領(lǐng)域的引領(lǐng)地位

目前第三代TKI在全球大多數(shù)地區(qū)已成為EGFR突變非小細胞肺癌患者的標準治療,。根據(jù)當前《歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）臨床實踐指南》和《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南，第三代TKI治療進展患者的標準治療是以鉑類藥物為基礎(chǔ)的雙重化療,。

HARMONi-A方案顯著改善了EGFR-TKI經(jīng)治后非小細胞肺癌患者的無進展生存期,，且具有可耐受的安全性。研究中有86%的患者接受了第三代EGFR-TKI治療,，依沃西單抗聯(lián)合治療組和化療組分別有86.3%和85.1%,，腦轉(zhuǎn)移患者分別有21.7%和23.0%。依沃西單抗聯(lián)合化療顯著改善了意向治療人群的無進展生存期,。亞組分析還顯示,，在接受第三代EGFR-TKI治療的患者中，無論是在一線治療還是二線治療中使用依沃西聯(lián)合化療,，均顯著改善了無進展生存期,。

2024年5月，依沃西單抗聯(lián)合化療治療EGFR-TKI治療進展的EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性nsq-NSCLC被國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市,。同時,，依沃西單抗聯(lián)合化療用于經(jīng)第三代EGFR-TKI治療進展的EGFR突變、局晚期或轉(zhuǎn)移性nsq-NSCLC的國際多中心III期HARMONi研究已經(jīng)在高效開展中,，這項來自中國自主研發(fā)的創(chuàng)新方案有望改寫全球EGFR-TKI耐藥的EGFR突變nsq-NSCLC的治療格局,，彰顯了中國學(xué)者在腫瘤免疫治療臨床研究領(lǐng)域的引領(lǐng)地位。

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38820549/

通訊員/文朝陽 陳鋆 鄭敏珊 方文峰

責任編輯/劉秀