灣區(qū)時(shí)訊 7月1日，中山大學(xué)腫瘤防治中心張力,、趙洪云教授團(tuán)隊(duì)在國際頂級(jí)雜志《柳葉刀腫瘤》（The Lancet Oncology）發(fā)表了靶向EGFRxHER3雙特異性抗體偶聯(lián)藥物倫康依隆妥單抗（BL-B01D1）治療晚期實(shí)體瘤的I期臨床研究結(jié)果,。作為全球首個(gè)同時(shí)針對(duì)腫瘤細(xì)胞膜蛋白EGFR和HER3的國內(nèi)原研抗體偶聯(lián)藥物，BL-B01D1在既往治療失敗的多種實(shí)體腫瘤患者中均表現(xiàn)出突破性的療效,。值得一提的是,，在多藥耐藥后的晚期肺癌和鼻咽癌上，該藥體現(xiàn)了出類拔萃的抗腫瘤活性,，腫瘤客觀緩解率是該階段所有治療藥物中最高的。同時(shí),，BL-B01D1具有良好的安全性,、耐受性,，為多線治療后的晚期腫瘤患者提供了治療新選擇。
近幾年,，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）異軍突起,，單克隆抗體+連接子+載體毒素的組合可以實(shí)現(xiàn)低毒高效的精準(zhǔn)治療目的，眾多單抗ADC分別在肺癌,、乳腺癌等多個(gè)瘤腫中獲批適應(yīng)癥,。BL-B01D1作為國產(chǎn)原研新藥，研發(fā)過程中突破了單抗瓶頸,，采用可裂解連接子,，實(shí)現(xiàn)了單抗ADC到雙抗ADC的突破，同時(shí)靶向兩個(gè)腫瘤中高表達(dá)的膜蛋白EGFR和HER3,，可以使載體毒素更高效地作用于腫瘤細(xì)胞中,，實(shí)現(xiàn)療效的提升。研究團(tuán)隊(duì)在全球首次報(bào)道了雙特異性ADC藥物BL-B01D1的I期臨床研究結(jié)果,，在此基礎(chǔ)上,，BL-B01D1也成為全球首個(gè)開展III期臨床研究的雙抗ADC藥物，是“中國學(xué)者+國產(chǎn)原創(chuàng)新藥”的突破性成果,，該藥研發(fā)開啟了雙特異抗體偶聯(lián)藥物治療腫瘤新時(shí)代,，對(duì)新藥研發(fā)具有里程碑式的意義。
晚期腫瘤發(fā)病率高,、惡性程度高,，死亡率高，是國民健康的重大威脅,，且晚期惡性腫瘤耐藥后用藥選擇有限,，亟需新的藥物破局。“魔術(shù)子彈”抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugates, ADC）藥物由抗體,、連接子和細(xì)胞毒性有效載荷組成,，可選擇性地向表達(dá)抗原的腫瘤細(xì)胞輸送毒性藥物，近年來單抗ADC藥物方興未艾,，憑借精準(zhǔn)治療,、高效低毒等優(yōu)秀特性，如DS8201等HER2的ADC已獲批乳腺癌,、肺癌等適應(yīng)癥,。但是，目前尚無任何針對(duì)兩個(gè)靶點(diǎn)的雙抗ADC報(bào)道,。
引領(lǐng)全球：全球首個(gè)雙特異性抗體偶聯(lián)藥物,，靶向腫瘤廣泛表達(dá)的EGFR和HER3
BL-B01D1是全球首個(gè)針對(duì)EGFR X HER3的雙特異性ADC藥物。EGFR和HER3都是廣泛高表達(dá)于多種腫瘤細(xì)胞膜表面的蛋白，尤其在肺癌和鼻咽癌等實(shí)體腫瘤上,。BL-B01D1突破了藥物研發(fā)的瓶頸,，首次實(shí)現(xiàn)雙靶點(diǎn)抗體+連接子+載體毒素的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，可同時(shí)結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的EGFR和HER3,，由此獲得靶向性和抗腫瘤活性兩方面的增強(qiáng),。2021年，張力教授,、趙洪云教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)啟動(dòng)了該項(xiàng)目的多中心I期臨床研究,，評(píng)估了BL-B01D1在晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中的安全性和初步治療效果。
突破瓶頸：為既往多種抗癌藥物失敗的實(shí)體瘤患者提供新的治療選擇
從2021年12月8日至2023年3月13日,，研究納入了195例患者,，包括113例非小細(xì)胞肺癌，42例鼻咽癌,，13例小細(xì)胞肺癌,，25例頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，1例胸腺鱗狀細(xì)胞癌和1例頜下淋巴上皮樣癌,。
截至2023年8月17日,，在174例可評(píng)估療效的患者中，中位隨訪時(shí)間為6.9個(gè)月,，其中89例（51%）的患者既往已經(jīng)接受過3線及以上的抗腫瘤治療后進(jìn)展,，在60例（34%）患者中觀察到了客觀緩解（PR）。
BL-B01D1在晚期實(shí)體瘤中的療效（*星號(hào)標(biāo)記為初步評(píng)估后觀察到客觀緩解）
療效提升：在既往治療失敗后的EGFR突變型,、野生型肺癌和鼻咽癌中,，該藥的客觀緩解率為同等情況下最高
- 在EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌中，BL-B01D1的療效尤為矚目,，納入的患者中90%已經(jīng)對(duì)三代EGFR-TKI治療耐藥,，且70%的患者既往接受過3線及以上的全身治療，BL-B01D1的客觀緩解率（ORR）達(dá)52.5%,，疾病控制率（DCR）達(dá)到87.5%,。而目前標(biāo)準(zhǔn)治療的客觀緩解率為26.7%-48.1%不等?；谠摻Y(jié)果,，為造福更多患者，張力教授團(tuán)隊(duì)牽頭開展的一項(xiàng)“在EGFR-TKI治療失敗的EGFR敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中對(duì)比BL-B01D1與含鉑化療（系統(tǒng)一線）的III期隨機(jī)對(duì)照臨床研究”正在進(jìn)行中,。
- 在EGFR野生型非小細(xì)胞肺癌中,，納入的62例患者均曾接收含鉑雙藥化療并已經(jīng)失敗（其中93.5%的患者既往接受過免疫治療）,，BL-B01D1的客觀緩解率達(dá)到了30.6%,，疾病控制率達(dá)到了87.1%,。目前針對(duì)這類人群標(biāo)準(zhǔn)治療藥物有效率僅為16.6%。
BL-B01D1在既往多線治療的EGFR突變非小細(xì)胞肺癌中的療效
- 在鼻咽癌患者中,，BL-B01D1也展現(xiàn)出了鼓舞人心的療效,。即使94.6%患者既往已經(jīng)接受過PD-1/L1單抗治療,，BL-B01D1的客觀緩解率也達(dá)到了37.8%,，疾病控制率達(dá)100%。同等情況下的鼻咽癌標(biāo)準(zhǔn)治療客觀緩解率為23.5%-37.6%不等,?；诒茄拾┲械某錾熜В瑥埩淌趫F(tuán)隊(duì)牽頭開展的一項(xiàng)“評(píng)估 BL-B01D1 對(duì)比醫(yī)生選擇的化療方案在既往經(jīng) PD-1/PD-L1 單抗治療且經(jīng)至少兩線化療治療失敗的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的III期臨床研究”也在進(jìn)行中,。
BL-B01D1在既往多線治療的鼻咽癌中的療效
安全耐受：在充分完善的支持治療下,，安全性和耐受性均表現(xiàn)良好
在安全性方面，BL-B01D1該臨床試驗(yàn)結(jié)果中最常見的3級(jí)及以上與治療相關(guān)的不良事件是中性粒細(xì)胞減少（47%）,、貧血（39%）,、白細(xì)胞減少（39%）和血小板減少（32%）。52例（27%）患者在用藥中降低劑量,，5例（3%）患者因與治療相關(guān)的不良事件中止治療,。僅1例患者發(fā)生藥物相關(guān)的間質(zhì)性肺病。
抗體偶聯(lián)藥物均存在治療窗口較窄的技術(shù)性要求,，同類的單抗ADC藥物均有報(bào)道因藥物劑量過大引發(fā)的治療相關(guān)嚴(yán)重毒性,。本研究通過改良的i3+3爬坡設(shè)計(jì)，快速高效達(dá)到了窗口治療劑量,，大部分受試者在推薦劑量2.5mg/kg第1天,，第8天給藥的三周方案治療中，毒性均可耐受,，治療相關(guān)的毒性在充分的支持治療中得到緩解,。
走向世界：彰顯中國學(xué)者+國產(chǎn)原研新藥的國際影響力
本研究自2021年啟動(dòng)并開始招募受試者就引發(fā)了全球關(guān)注。2023年6月,，本研究的首次中期分析報(bào)道被納入了美國腫瘤年會(huì)ASCO大會(huì)口頭報(bào)告,，作為新治療板塊的排名第1的摘要，編號(hào)3001,，得到了國際同行的普遍關(guān)注,。2023年10月在歐洲腫瘤大會(huì)ESMO上，本研究更新的部分結(jié)果同樣獲得口頭報(bào)告展示的邀請(qǐng),，在肺癌上有效的抗腫瘤活性數(shù)據(jù)引發(fā)全球關(guān)注,。就在今年2月本研究投稿《柳葉刀腫瘤》的同時(shí)，BL-B01D1成功轉(zhuǎn)化,，總價(jià)值高達(dá)84億美元,，創(chuàng)造了國產(chǎn)原研藥物海外授權(quán)的新紀(jì)錄,。
張力教授研究團(tuán)隊(duì)參加ASCO大會(huì)
面向患者：更多III期研究正在進(jìn)行中
根據(jù)本研究結(jié)果，推薦每3周為周期在第1天和第8天注射2.5 mg/kg的劑量作為中國患者的2期推薦劑量（R2PD）,。目前BL-B01D1在肺癌,、晚期鼻咽癌中的III期臨床研究也已進(jìn)行中（NCT06382129, NCT06118333）。期待BL-B01D1的后續(xù)結(jié)果,，未來造福更多的腫瘤患者,。
習(xí)近平總書記指出，必須加強(qiáng)科技創(chuàng)新特別是原創(chuàng)性,、顛覆性科技創(chuàng)新,，加快實(shí)現(xiàn)高水平科技自立自強(qiáng)，打好關(guān)鍵核心技術(shù)攻堅(jiān)戰(zhàn),，使原創(chuàng)性,、顛覆性科技創(chuàng)新成果競(jìng)相涌現(xiàn)，培育發(fā)展新質(zhì)生產(chǎn)力的新動(dòng)能,。向“新”而行,，以“質(zhì)”致遠(yuǎn)，“中國學(xué)者+國產(chǎn)原創(chuàng)新藥”研發(fā)是健康領(lǐng)域發(fā)展新質(zhì)生產(chǎn)力,、推動(dòng)高質(zhì)量發(fā)展的生動(dòng)實(shí)踐,。
中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授、趙洪云教授為該文章的通訊作者,，馬宇翔副主任醫(yī)師,、黃巖主任醫(yī)師、趙媛媛主任醫(yī)師,、趙珅副研究員,、薛錦慧醫(yī)師、楊云鵬主任醫(yī)師,、方文峰教授為該文章的共同第一作者,。
論文鏈接：
https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(24)00159-1/abstract
研究者簡(jiǎn)介：
通訊作者 張力教授
- 中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科主任導(dǎo)師、博士生導(dǎo)師,、二級(jí)教授,、肺癌首席專家
- 中國抗癌協(xié)會(huì)（CACA）癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會(huì)主任委員
- 中國抗癌協(xié)會(huì)（CACA）腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會(huì)候任主任委員
- 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）免疫治療專家委員會(huì)候任主任委員
- 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）非小細(xì)胞肺癌專家委員會(huì)副主任委員
- 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）腫瘤支持與康復(fù)治療專家委員會(huì)副主任委員
- 廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)臨床研究學(xué)分會(huì)主任委員
- 廣東省臨床醫(yī)學(xué)會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)分會(huì)主任委員
通訊作者 趙洪云教授
- 中山大學(xué)腫瘤防治中心I期病房主任，臨床研究部副主任,，教授,，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師
- 廣東省臨床醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)肺癌精準(zhǔn)治療及臨床研究專委會(huì)主任委員
- 中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會(huì)青年委員會(huì)副主任委員
- 廣東省抗癌協(xié)會(huì)化療專業(yè)委員會(huì)青年委員會(huì)副主任委員
- 《健康中國2030》腫瘤健康之“肺癌規(guī)范化診療”項(xiàng)目組專家顧問
第一作者 馬宇翔副主任醫(yī)師
- 中山大學(xué)腫瘤防治中心腫瘤學(xué)博士,，副主任醫(yī)師,，碩士生導(dǎo)師
- 中山大學(xué)腫瘤防治中心臨床試驗(yàn)中心I期病房副主任醫(yī)師
- 廣東省臨床醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌精準(zhǔn)治療與臨床研究專業(yè)委員會(huì)秘書
- 廣東省抗癌協(xié)會(huì)化療專業(yè)青年委員會(huì)委員
通訊員/文朝陽 趙現(xiàn)廷 陳鋆
責(zé)任編輯/劉秀
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