該方案領(lǐng)先國際兩到三年
灣區(qū)時訊（編輯/劉秀 通訊員/文朝陽 陳鋆 趙現(xiàn)廷）2025年4月10日，中山大學(xué)腫瘤防治中心張力,、方文峰教授團隊在國際頂級期刊《自然·醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）發(fā)表了關(guān)于蘆康沙妥珠單抗（Sacituzumab Tirumotecan）治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的突破性研究成果,。該研究由中山大學(xué)腫瘤防治中心牽頭,，聯(lián)合全球多中心研究團隊共同開展，是“中國研究者主導(dǎo)+全球協(xié)作”模式下的又一重要成果,。值得關(guān)注的是,，這是張力教授團隊在短短一個月內(nèi)第二次在《自然·醫(yī)學(xué)》發(fā)表重要研究成果，充分彰顯了中國學(xué)者在腫瘤研究領(lǐng)域的創(chuàng)新能力和國際領(lǐng)先地位,！
破解TROP2-ADC在非小細(xì)胞肺癌應(yīng)用中的困境
肺癌是全球因癌癥死亡人數(shù)最多的癌種,，其中非小細(xì)胞肺癌占肺癌病例的80-85%。大多數(shù)患者在確診時已處于晚期,，預(yù)后較差,。盡管目前的治療手段，如鉑類化療,、免疫檢查點抑制劑和針對特定基因變異的靶向治療等,，能夠提供一定的疾病控制率，但大多數(shù)患者最終會產(chǎn)生耐藥性,，導(dǎo)致疾病進展,。耐藥后的治療選擇少，獲益有限,。因此,，開發(fā)新的有效治療方案至關(guān)重要。
4月21日,，中山大學(xué)腫瘤中心舉辦新聞發(fā)布會,，介紹這一成果
TROP2是一種在肺癌等多種實體腫瘤中過表達的跨膜糖蛋白，是抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的熱門靶點之一,。蘆康沙妥珠單抗作為一種新型的靶向TROP2的ADC，采用了自研偶聯(lián)技術(shù)的創(chuàng)新設(shè)計,、全新的毒素載荷以及高藥物抗體比（DAR）值的策略,，在增強藥物的穩(wěn)定性和抗腫瘤活性的同時，可降低毒素載荷的全身暴露和毒性,。
2025年3月4日,，蘆康沙妥珠單抗斬獲全新適應(yīng)癥，用于治療經(jīng)EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）和含鉑化療治療后進展的EGFR基因突變陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC成人患者,，使得蘆康沙妥珠單抗成為全球首個獲批肺癌適應(yīng)癥的TROP2-ADC,，也確立了其在該治療領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)地位。
療效數(shù)據(jù)全面領(lǐng)跑,，EGFR突變?nèi)巳簭闹蝎@益更多
本研究包括兩項臨床試驗：KL264-01研究3A隊列和SKB264-II-08研究Part 1的隊列1和隊列2,。KL264-01研究3A隊列，共納入43例患者,，包括21例EGFR野生型和22例EGFR突變型患者,。SKB264-II-08研究Part 1的隊列1和隊列2共納入64例EGFR突變型NSCLC患者,，其中隊列1為對EGFR-TKI耐藥且接受過含鉑化療的患者，隊列2為對TKI耐藥但未接受過化療的患者,。此外,，KL264-01研究在全球范圍內(nèi)開展，涵蓋了亞洲,、歐美等地的患者群體,，充分考慮了不同地域人群的差異。
在KL264-01 3A隊列中,，截至2024年3月5日,，中位隨訪時間26個月，總體客觀緩解率（ORR）達到40%,，疾病控制率（DCR）為81%,，中位緩解持續(xù)時間（DoR）達8.7個月，中位無進展生存期（PFS）為6.2個月,，中位總生存期（OS）達21.8個月,。在EGFR野生型患者中，總體客觀緩解率為24%,，中位無進展生存期為5.3個月,；在EGFR突變型患者中，療效獲益更為突出,，總體客觀緩解率高達55%,，中位無進展生存期為11.1個月。事后亞組分析進一步顯示,，相比EGFR野生型患者,，EGFR突變患者從蘆康沙妥珠單抗單藥治療中獲益更多。
KL264-01 3A隊列主要結(jié)果
SKB264-II-08研究Part 1進一步驗證了蘆康沙妥珠單抗在EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌患者中的療效,。在64例患者中,，截至2024年4月19日，中位隨訪時間為12.7個月,，總體客觀緩解率達到34%,，疾病控制率達84%，中位緩解持續(xù)時間達9.6個月,，中位無進展生存期為9.3個月,，中位總生存期尚未達到。
SKB264-II-08研究Part 1主要結(jié)果
獨特機制,，EGFR突變激發(fā)蘆康沙妥珠單抗?jié)摿?/strong>
蘆康沙妥珠單抗是一種靶向TROP2的創(chuàng)新ADC,，而TROP2作為抗腫瘤治療的理想靶點，在正常組織和細(xì)胞中幾乎不表達或低表達,，保證了治療的精準(zhǔn)性,。此外,，蘆康沙妥珠單抗采用穩(wěn)定性經(jīng)過優(yōu)化的CL2A連接子，在抗體端通過新一代偶聯(lián)技術(shù)（甲磺?；奏みB接頭）與具有高親和力和靶向性的人源化抗TROP2抗體不可逆偶聯(lián),，在毒素端與自研毒素小分子拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑（T030）偶聯(lián)而成，DAR值高達7.4,。
對潛在作用機制的探索表明,，EGFR突變可顯著增強蘆康沙妥珠單抗的內(nèi)化活性，這一發(fā)現(xiàn)與臨床結(jié)果相互印證,，提示EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌患者接受蘆康沙妥珠單抗單藥治療或可顯著獲益,。
安全性數(shù)據(jù)良好，臨床應(yīng)用不良反應(yīng)可控性強
在安全性方面,，蘆康沙妥珠單抗表現(xiàn)出良好的耐受性,。共107例患者接受了蘆康沙妥珠單抗治療，雖然任意級別治療相關(guān)不良事件（TRAEs）以及3級或以上TRAEs分別為98%和71%,，但大多數(shù)患者在對癥治療后能夠迅速恢復(fù),。這表明蘆康沙妥珠單抗的安全性整體可控，治療相關(guān)的毒性在充分的支持治療下能夠得到緩解,。
未來展望：布局全球Ⅲ期試驗
在中國研究者主導(dǎo)的全球多中心臨床研究推動下,，蘆康沙妥珠單抗成功突破TROP2-ADC研發(fā)困局。相較于國際同類藥物在NSCLC領(lǐng)域折戟的困境,，張力教授團隊開創(chuàng)性地發(fā)現(xiàn)EGFR突變增強ADC內(nèi)化的機制,，并通過KL264-01/SKB264-II-08雙研究驗證“精準(zhǔn)富集+廣譜覆蓋”策略，證實蘆康沙妥珠單抗在EGFR突變NSCLC治療中的卓越療效,。目前,，多項III期臨床試驗正在進行中，全面覆蓋了EGFR突變晚期NSCLC人群,，未來有望為該類患者提供更多的治療選擇,。
此外，在驅(qū)動基因陰性非小細(xì)胞肺癌人群中已開展多項III期臨床研究進一步探索蘆康沙妥珠單抗與其他治療手段（如免疫治療等）的聯(lián)合應(yīng)用前景,。通過不斷優(yōu)化治療方案和精準(zhǔn)篩選獲益人群，蘆康沙妥珠單抗有望為晚期非小細(xì)胞肺癌患者帶來更大的生存獲益,。
團隊成員合影
中山大學(xué)腫瘤防治中心趙珅副研究員,、吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授、河南省腫瘤醫(yī)院王啟鳴教授,、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院李醒亞教授,、中山大學(xué)腫瘤防治中心廖君博士、美國德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心Jordi Rodon教授,、山東省腫瘤醫(yī)院孟祥姣教授,、湖南省腫瘤醫(yī)院羅永忠教授為該論文的共同第一作者,。中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授、方文峰教授為該論文的共同通訊作者,。
研究者者簡介：
通訊作者 張力
中山大學(xué)腫瘤防治中心二級教授,、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師,、肺癌首席專家
中山大學(xué)肺癌研究所副所長,、科主任導(dǎo)師
國家杰出醫(yī)師、“特支計劃”杰出人才（南粵百杰）,、廣東省醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才,、吳階平-保羅·楊森醫(yī)學(xué)藥學(xué)獎獲得者
中國抗癌協(xié)會（CACA）腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會候任主任委員
中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）免疫治療專家委員會候任主任委員
中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）非小細(xì)胞肺癌專家委員會副主任委員
中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）腫瘤支持與康復(fù)治療專家委員會副主任委員
國家重點研發(fā)計劃“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”肺癌的診療規(guī)范及應(yīng)用方案的精準(zhǔn)化研究項目負(fù)責(zé)人
通訊作者 方文峰
中山大學(xué)腫瘤防治中心主任醫(yī)師、教授,、博士生導(dǎo)師,，華南惡性腫瘤防治全國重點實驗室PI
國家高層次人才項目青年人才、廣東省特支計劃百千萬工程青年拔尖人才,、廣東省杰出青醫(yī)學(xué)人才,、廣州市珠江科技新星
中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）非小細(xì)胞肺癌專委會委員
中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）鼻咽癌專委會委員
中國抗癌協(xié)會（CACA）肺癌專委會委員
廣東省抗癌協(xié)會鼻咽癌專業(yè)青委會副主委
廣東省醫(yī)學(xué)會精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與分子診斷專委會副主委
廣東省臨床醫(yī)學(xué)會真實世界臨床研究專委會副主委
第一作者 趙珅
中山大學(xué)腫瘤防治中心副研究員、副主任醫(yī)師,、碩士生導(dǎo)師
中山大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)八年制
廣東省臨床醫(yī)學(xué)會肺癌精準(zhǔn)治療與臨床研究專業(yè)委員會秘書
廣東省抗癌協(xié)會化療專業(yè)委員會青委會委員
2023年CSCO“35位最具潛力青年腫瘤醫(yī)生”
研究方向：肺癌靶向治療,、免疫治療的臨床及轉(zhuǎn)化研究
主持課題：國家自然科學(xué)基金、中國博士后基金,、中山大學(xué)腫瘤防治中心優(yōu)秀青年人才項目,、中國科協(xié)科技智庫青年人才計劃
文章發(fā)表：Lancet Oncol，Cancer Cell,，Nat Commun,，J Thorac Oncol，J Hematol Oncol
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