灣區(qū)時訊（編輯/劉秀 通訊員/文朝陽 陳鋆 鄭敏珊 ）5月30日,，中山大學腫瘤防治中心康鐵邦、武遠眾團隊在Science發(fā)表了題為“ASB7是H3K9me3表觀遺傳的負向調(diào)控分子”的研究論文,。該研究揭示了ASB7擴增導致基因組不穩(wěn)定并賦予腫瘤對PARPi敏感性,，未來或可能為ASB7擴增型腫瘤患者提供新的治療方向。

組蛋白H3第9位賴氨酸三甲基化（H3K9me3）在維持異染色質(zhì)結(jié)構(gòu),、基因沉默和DNA損傷修復中發(fā)揮關(guān)鍵作用,，H3K9me3失調(diào)可導致基因組不穩(wěn)定及癌癥發(fā)生發(fā)展。H3K9me3的建立依賴于閱讀器HP1對已有修飾的識別,，進而招募書寫器甲基轉(zhuǎn)移酶SUV39H1,，后者通過甲基化鄰近組蛋白形成“讀-寫”正反饋循環(huán)。這一過程必須被嚴格調(diào)控,，以防止H3K9me3過度沉積和異染色質(zhì)異常形成,，從而避免細胞損傷。但目前在高等生物體內(nèi)限制這種正反饋以維持H3K9me3表觀遺傳穩(wěn)態(tài)的具體機制仍不清楚,。

研究團隊通過全基因組范圍的CRISPR-Cas9遺傳學篩選,，發(fā)現(xiàn)E3泛素連接酶ASB7是H3K9me3的核心負調(diào)控因子。在調(diào)控機制上,，H3K9me3的閱讀器HP1可招募ASB7至異染色質(zhì)區(qū)域降解SUV39H1,，這一過程受到細胞周期激酶CDK1-Cyclin B1嚴密控制，進入有絲分裂M期后,，CDK1磷酸化ASB7并阻斷其對SUV39H1的泛素化降解,，保障了H3K9me3在隨后細胞周期中的重建。該研究表明,，在哺乳動物體細胞（含腫瘤細胞）中,，“讀-寫-降解”平衡，而非經(jīng)典的“讀-寫-擦除”平衡,，可能是H3K9me3維持表觀遺傳穩(wěn)態(tài)的基本機制,。

圖1. HP1-SUV39H1-ASB7介導的“讀-寫-降解”平衡控制H3K9me3表觀遺傳

DNA雙鏈斷裂損傷位點會發(fā)生H3K9me3修飾,，進而激活下游級聯(lián)損傷修復通路。ASB7在多種腫瘤中呈現(xiàn)擴增狀態(tài),，這導致雙鏈斷裂位點的H3K9me3修飾水平不足,，進而引起同源重組修復受損。細胞及動物實驗表明,，ASB7高表達增強了腫瘤細胞對PARP抑制劑的敏感性,。該結(jié)果提示，ASB7擴增型腫瘤患者可能是PARP抑制劑的潛在獲益人群,。

圖2. ASB7擴增賦予腫瘤對PARP抑制劑敏感性

中山大學腫瘤防治中心實驗研究部周立文特聘副研究員,、陳振軒碩士研究生、中山大學醫(yī)學院鄒葉子博士研究生為該論文共同第一作者,。中山大學腫瘤防治中心實驗研究部康鐵邦研究員,、武遠眾副研究員為該論文通訊作者。

通訊作者簡介

康鐵邦

研究員,，國家杰青,、國家高層次人才。現(xiàn)任華南惡性腫瘤防治全國重點實驗室副主任,、中國細胞生物學會腫瘤細胞生物學分會會長,。以通訊作者在國際學術(shù)期刊上發(fā)表70多篇研究論文，包括Science, Nat Cancer, Nat Cell Biol, Cell Res（4篇）, JCI （2篇）, Nat Commun等,，獲發(fā)明專利5項,。先后主持4項國家基金委重點項目，擔任過科技部“973”項目,、重點研發(fā)項目等課題負責人,。

武遠眾

副研究員，從事腫瘤表觀遺傳研究,，關(guān)注蛋白質(zhì)修飾異常如何介導腫瘤細胞轉(zhuǎn)錄失調(diào)及基因組不穩(wěn)定,，并探索潛在靶向干預策略。相關(guān)成果以（共同）通訊,、第一作者發(fā)表于Science,，Nat Cancer，Cell Res,，Nat Commun,，NAR，STTT等雜志,。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq7408?sessionid=511868241