灣區(qū)時訊  9月21日,，中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)在國際知名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy發(fā)表了題為“動態(tài)單細(xì)胞圖譜揭示EB病毒介導(dǎo)T細(xì)胞耗竭以及免疫治療反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞亞群”的研究成果,。研究人員通過動態(tài)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序和配對的免疫組庫（scTCR/BCR-seq）,，對免疫聯(lián)合化療前后EB病毒陽性和陰性胃癌的腫瘤免疫微環(huán)境進(jìn)行了精細(xì)的解析,。該研究成果揭示了胃癌患者治療敏感性的免疫學(xué)基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)了免疫治療反應(yīng)的關(guān)鍵性T細(xì)胞亞群,，為EBV陽性胃癌患者提供了新的治療方向,。

胃癌是嚴(yán)重危害國民健康的惡性疾病,，其發(fā)病率和死亡率均占惡性腫瘤前三位,。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的使用為腫瘤治療帶來新的曙光，但在胃癌治療中,，ICIs單藥的有效率只有10%左右,，因此有必要探索療效預(yù)測指標(biāo)以甄別獲益人群，避免無效用藥,。既往文獻(xiàn)報(bào)道EB病毒陽性胃癌患者對PD-1抗體的有效率（約為25%）顯著高于整體胃癌患者（10%）,。EB病毒感染如何影響免疫療效是亟待探究的重要科學(xué)問題。

在該研究中,，通過系統(tǒng)比較EB病毒陽性和陰性胃癌患者的腫瘤微環(huán)境免疫特征,，研究人員發(fā)現(xiàn)EB病毒陽性胃癌微環(huán)境為免疫炎癥型，具有豐富的T細(xì)胞和B細(xì)胞浸潤,，體現(xiàn)了EBV感染,、免疫細(xì)胞生態(tài)系統(tǒng)和腫瘤之間復(fù)雜的相互作用。EB病毒陰性胃癌則呈現(xiàn)出“冷腫瘤”微環(huán)境,，T細(xì)胞和B細(xì)胞浸潤較少且免疫抑制性細(xì)胞（髓系細(xì)胞）浸潤較多,。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在EBV陽性胃癌患者中,，存在EBV抗原特異性CD8⁺T細(xì)胞亞群（ISG-15⁺CD8⁺ T細(xì)胞）,，這群細(xì)胞為前體耗竭型T細(xì)胞,，表現(xiàn)出干細(xì)胞性質(zhì)：包括較強(qiáng)的增殖能力和分化為耗竭型T細(xì)胞的潛能。有意思的是,，研究者發(fā)現(xiàn)ISG-15⁺CD8⁺ T細(xì)胞在其他EB病毒相關(guān)腫瘤（肝內(nèi)膽管癌和鼻咽癌）亦普遍存在,。研究人員通過動態(tài)精確對比不同免疫細(xì)胞的組成成分和比例變化與治療效果的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)更高基線水平的ISG-15⁺CD8⁺ T細(xì)胞能夠預(yù)測更好的免疫治療響應(yīng),。I型干擾素的高反應(yīng)性是EB病毒相關(guān)腫瘤浸潤T細(xì)胞活化的特征之一,。

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)治療有效的患者治療后腫瘤微環(huán)境中高表達(dá)CXCL13的CD8⁺T細(xì)胞出現(xiàn)明顯克隆擴(kuò)增,，顯示出較強(qiáng)的腫瘤殺傷能力,。而非響應(yīng)患者腫瘤浸潤C(jī)D8⁺T細(xì)胞則高表達(dá)抑制性免疫檢查點(diǎn)-LAG3，并逐漸進(jìn)入終末耗竭狀態(tài),。因此,，推測LAG-3可能是EB病毒陽性患者免疫治療的潛在新靶點(diǎn)?；谶@個發(fā)現(xiàn),，研究團(tuán)隊(duì)推薦了兩位難治性EBV陽性胃癌患者參加LAG3抑制劑的臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)LAG3抗體有效抑制腫瘤生長并降低外周血EBV-DNA拷貝數(shù),。靶向LAG3可能是EB病毒陽性胃癌患者新的治療方向,。

研究機(jī)制示意圖

中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授、澳門大學(xué)健康科學(xué)學(xué)院張海燕副研究員為該研究論文的共同通訊作者,。中山大學(xué)腫瘤防治中心邱妙珍主任醫(yī)師,、王朝曄碩士研究生、伍芷瑩博士,、趙齊副研究員,，南方醫(yī)科大學(xué)趙志斌副研究員為該研究論文的共同第一作者。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01622-1

通訊員/陳鋆 鄭敏珊 趙現(xiàn)廷

編輯/劉秀